I'm number four handlar om John Smith som ser ut som vilken high school-student (ja, eller hur. Han är ju bara liiite snyggare än en vanlig student/Ylva) som helst. Men han är en ung man med enastående talanger, jagad av en hänsynslös fiende som skickats för att döda honom. Ständigt på flykt tillsammans med sin beskyddare Henri är John alltid den nya killen i skolan. Men i den lilla stad i Ohio som för tillfället är hans hem upplever John saker som förändrar hela hans liv - sin första kärlek, nya krafter och en koppling till fler som delar hans enastående öde.